文摘精选《我们是如何疼痛的？》

感谢东方明发布文摘精选《我们是如何疼痛的？》，内容如下：

2009年底的某天，科斯特用吸管戳了一下，细胞并没有反应。这成了他们“生命中最美好的一天”，他们知道，一个对压力敏感的通道，被消除了。他们选取了一个表达压力的希腊单词，来命名这个基因——Piezo1。随后他们在感觉神经元中找到了另一种高水平表达的相似基因，命名为Piezo2。跟预设的一致，这是一种离子通道，对细胞膜施加压力后，会直接激活。

随后的研究证明，Piezo直接负责皮肤内的力学感受器、触觉终端，还有本体感受器。抚摸、拥抱，生物体的诸多生理过程，如血压、呼吸、膀胱的充盈感，无不是由它来感知。美国作家亨利·米勒说，排空膀胱是做人最大的乐趣。这一点，要感谢Piezo2，是它给了我们上厕所的快乐。

与此同时，帕塔普蒂安还发现了Piezo2在痛觉神经元中的作用。缺少Piezo2基因的小鼠，在注射辣椒素或者遭受神经损伤后，不会表现出平常所见的异动症。也就是说，Piezo2的缺失，可能会导致痛觉感知的障碍。

但问题又来了，不管是Piezo还是TRP，找到它们，并不等于直接获得答案，要搞清楚它们感知温度、触觉或者疼痛的机制，科学家们还有很长的路要走。

获得诺贝尔奖后，帕塔普蒂安接受一家西班牙媒体的采访时，谈到了什么是疼痛。他想到了他的故乡，在中东，有些人感觉不到疼痛，他们在表演中用刀刺伤自己，赚钱糊口。

在诸多层面上，痛苦对生存必不可少。帕塔普蒂安讲到一个男孩，他感受不到疼痛，认为自己无坚不摧，他从四楼跳下来，然后，他死了。

其实，疼痛是一个内部信号，它告诉你，“不要这样做”。

最重要的是，疼痛是一种情绪，随着身体规避对你有害的东西而产生。它是由感觉过程启动，如果我把手放在热的东西上，手指被灼伤的感觉，启动了疼痛信号。研究领域，痛觉和疼痛要分开来看，前者是感受有害事物的行为，后者是感受大脑中的一种情绪。疼痛有时变得非常有用，如果你的手臂受到有害物质的侵蚀，疼痛会提醒你，你要保护好它，以便痊愈。

随着研究的深入，他们愈发认识到，疼痛与人类生存之间，有超乎想象的复杂关系。

1997年，当朱利叶斯发表他的关键性发现后，制药公司投入了数十亿美元，试图靶向该受体，研发止痛的非阿片类药物。一时之间，镇痛药物市场似乎重新火热了起来。他们推断，如果你能阻断朱利叶斯确定的通道，你就能解决慢性疼痛。但事实证明，这个想法还是过于天真。

对于制药公司来说，疼痛是一个很难开展工作的领域，大多数药企选择了神经退行性疾病和癌症等领域。这些年来，疼痛治疗的新药少之又少，阿片药物和非甾体抗炎药依然占据主流，炎症性疾病领域的新药有COX-2 抑制剂，但巨大的副作用给它蒙上了阴影。

TRP和Piezo通道，一直被认为很有前景，毕竟，它有很合理的疼痛靶点，在机制上也很吸引人，那么，它们能不能成为阿片类药物的替代品？

2019年，朱利叶斯接受《科学美国人》采访时谈到，理论层面上，新机制比阿片类药物更有优势。阿片的受体遍布整个神经系统，在大脑中表达，在脊髓中也有表达，所以副作用很大，它会抑制呼吸、影响认知，还有不可避免的耐受性和成瘾问题。而TRP通道集中在外围的神经纤维，如皮肤，或者其他感知疼痛的地方，理论上副作用会更小。

问题在于，这些通道在生物体中发挥着如此复杂而广泛的作用，现阶段，科学家对它们的认知还不足，用化合物瞄准它们就会显得困难重重，冒然阻断，必然意味着大量的风险和副作用。

该领域需要更长久的探索，但新药找不到，制药公司的热情已经趋于枯竭。

2020年，帕塔普蒂安和朱利叶斯共同获得了卡弗里奖，获奖后的一次访谈中，他俩谈论阐述了这种困境。帕塔普蒂安认为，制药公司逃离疼痛领域，有点不太公平，因为与其他神经科学的适应症相比，这明显只是一些小问题。

制药公司没有这样的耐心。

朱利叶斯说，如果他的研究有什么动机，那就是为合理的药物设计，带来一个基于机制的平台。但是，才过了十来年，制药公司就面对失败了，停止了对特定化合物的寻找。

冷冻电镜技术的运用，诺奖光环的加持，TRP和Piezo能否重回市场“赛道”，疼痛的分子时代是否到来，还是个未知数。对于朱利叶斯来说，这是他力所不逮的事情。进可攻退可守，他们还有各自的学术乌托邦。

朱利叶斯说，感官系统最有魅力的地方，是不同动物，形成了不同方式来看待世界。他和团队后来研究了响尾蛇的红外感应，最近他又痴迷于电场感知的机制。

在分子框架内理解种种行为，及其生理系统，是一种值得重新审视的美妙研究。

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